التهاب الكبد الناجم عن السرطان.. الكشف عن أهداف علاجية واعدة

ارتبط التهاب الكبد، وهو أحد الآثار الجانبية الشائعة للسرطانات في أماكن أخرى من الجسم، منذ فترة طويلة بنتائج سرطانية أسوأ وارتبط مؤخرًا بضعف الاستجابة للعلاج المناعي.

الآن، وجد فريق بقيادة باحثين من مركز أبرامسون للسرطان وكلية بيرلمان للطب في جامعة بنسلفانيا سببًا كبيرًا وراء ذلك.

بروتينات أميلويد

اكتشف الباحثون في دراستهم، التي نُشرت في مجلة Nature Immunology، أن التهاب الكبد الناجم عن السرطان يجعل خلايا الكبد تفرز بروتينات تسمى بروتينات أميلويد A (SAA) في المصل، والتي تنتشر عبر الجسم وتعوق قدرة الخلايا التائية – وهي أسلحة رئيسية مضادة للسرطان. من الجهاز المناعي – للتسلل ومهاجمة الأورام في أماكن أخرى.

وقال كبير الباحثين جريجوري بيتي، أستاذ مشارك في أمراض الدم والأورام، ومدير قسم الأبحاث السريرية: “نريد أن نفهم بشكل أفضل الأسباب التي تجعل السرطان يقاوم العلاج المناعي أو يستجيب له للمساعدة في تصميم استراتيجيات أكثر فعالية للمرضى”.

وأضاف: “تُظهر النتائج التي توصلنا إليها أن خلايا الكبد – مع إطلاقها لبروتينات SAA – تعمل بشكل فعال كنقطة تفتيش مناعية تنظم المناعة المضادة للسرطان، مما يجعلها هدفًا علاجيًا واعدًا”.

تعتمد الدراسة على الأبحاث السابقة التي أجراها الفريق، بما في ذلك المؤلفان الرئيسيان المشاركان ميريديث ستون، باحث مشارك، وجيسي لي، حول التهاب الكبد في السرطان: في دراسة أجريت عام 2019، أظهروا كيف أنه يعزز ورم خبيث في البنكرياس إلى هذا العضو.

في عام 2021، لاحظ باحثون من مختبر بيتي أن الالتهاب الجهازي، الذي يشمل العديد من الجزيئات نفسها المتورطة في ورم خبيث في الكبد، يرتبط باستجابات أسوأ للعلاجات المناعية لدى مرضى سرطان البنكرياس.

تم تصميم الدراسة الأخيرة للتحقيق بمزيد من التفصيل في كيفية قيام التهاب الكبد بعرقلة تأثيرات هذه العلاجات المعززة للمناعة.

أولًا، نظروا إلى نماذج الفئران المصابة بسرطان البنكرياس، وقياس كمية تسلل الخلايا التائية في أورام البنكرياس، وهو مؤشر أساسي للنشاط المناعي المضاد للورم. ووجدوا أن الفئران التي لديها قدر أقل من تسلل الخلايا التائية في أورامها تميل إلى الإصابة بالتهاب الكبد بشكل أكبر.

وأظهرت هذه الفئران أيضًا علامات أقوى لمسار الإشارات الالتهابية المسمى مسار IL-6/JAK/STAT3، وهو نفس المسار الذي تورط فيه الفريق في ورم خبيث في الكبد في دراستهم عام 2019.

أظهر الباحثون بعد ذلك أن تنشيط STAT3 في خلايا الكبد يرتبط بانخفاض إنتاج الخلايا المناعية التي تسمى الخلايا الجذعية، والتي تعتبر ضرورية لاستجابات الخلايا التائية الطبيعية.

عندما قام العلماء بحذف STAT3 من خلايا الكبد، ارتفع إنتاج الخلايا التغصنية ونشاط الخلايا التائية، والأورام التي كانت تحتوي في السابق على ارتشاح منخفض للخلايا التائية فقط، طورت ارتشاحًا عاليًا للخلايا التائية.

في نهاية المطاف، وجد الفريق أن تنشيط STAT3 في خلايا الكبد له تأثير تثبيطي للخلايا الجذعية والخلايا التائية عن طريق تحفيز إنتاج بروتينات SAA، التي تستهدف المستقبلات على الخلايا المناعية.

كان لحذف بروتينات SAA نفس تأثير استعادة المناعة مثل حذف STAT3، وزيادة فترات البقاء على قيد الحياة، واحتمالية الشفاء في الفئران التي تمت إزالة أورام البنكرياس جراحيًا.

لمعرفة ما إذا كانت نتائج نموذج الفأر ستترجم إلى البشر، قام الباحثون بقياس مستويات SAA في عينات الأنسجة من المرضى الذين تمت إزالة أورام البنكرياس لديهم جراحيًا، ووجدوا أن أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من SAA في الجراحة استمروا في البقاء على قيد الحياة لفترة أطول بكثير بعد ذلك.

وقال بيتي: “إن النتائج الترجمية في المرضى البشر تسلط الضوء على الأهمية السريرية المحتملة لاكتشافاتنا في الفئران، والآن بعد أن أظهرنا كيف يشكل التهاب الكبد عائقًا أمام العلاج المناعي، فإن خطوتنا التالية هي معرفة ما إذا كان يمكن استهداف نفس المسار لعكس الالتهاب لدى المرضى الذين لديهم بالفعل ورم خبيث في الكبد”.

يعمل فريق البحث الآن على إجراء المزيد من الدراسات ما قبل السريرية وفي نهاية المطاف الدراسات السريرية للعوامل المثبطة لـ STAT3 و/أو SAA كعلاجات إضافية محتملة بالاشتراك مع العلاج المناعي – على سبيل المثال، قبل الجراحة – والتي يمكن أن تحسن نتائج مرضى السرطان.