اكتشاف آلية جديدة لتثبيط المناعة في سرطان الدماغ

اكتشف فريق من العلماء والباحثين آلية رئيسية لكيفية قيام الورم الأرومي الدبقي، وهو سرطان دماغي خطير ومميت في كثير من الأحيان، بقمع جهاز المناعة بحيث يمكن للورم أن ينمو دون عوائق بواسطة دفاعات الجسم.

قاد الاكتشاف الأستاذ المساعد في معهد ويستار، فيليبو فيجليا، وفريقه، ونُشرت النتائج في ورقة بحثية بعنوان “تحفيز إنتاج الهيستون الناتج عن الجلوكوز يعزز النشاط المثبط للمناعة للبلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة في الورم الأرومي الدبقي “، في مجلة المناعة.

وحسب ما نشره موقع ميديكال إكسبريس، قال الدكتور فيجليا: “تظهر دراستنا أن الآليات الخلوية للحفاظ على السرطان ذاتيًا، عندما يتم فهمها بشكل كافٍ، يمكن استخدامها ضد المرض بشكل فعال للغاية”.

وأضاف: “إنني أتطلع إلى الأبحاث المستقبلية حول آليات تثبيط المناعة التي تعتمد على التمثيل الغذائي في الورم الأرومي الدبقي، وآمل أن نستمر في تعلم كيفية فهم هذا السرطان ومكافحته بشكل أفضل”.

حتى الآن، لم يكن من المفهوم بشكل جيد كيف تقوم الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الأحادية والخلايا الدبقية الصغيرة بإنشاء بيئة دقيقة للورم المثبط للمناعة في الورم الأرومي الدبقي.

حقق مختبر فيجليا في كيفية كبت مناعة الورم الأرومي الدبقي الخلوي وحدد أنه مع تقدم الورم الأرومي الدبقي، أصبح عدد الخلايا البلعمية المشتقة من خلية واحدة يفوق عدد الخلايا الدبقية الصغيرة – مما يشير إلى أن احتمالية أن تصبح الخلايا البلعمية المشتقة من خلية واحدة هي الأغلبية في البيئة الدقيقة للورم كانت مفيدة للخلايا الدبقية الصغيرة.

والواقع أن البلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة، ولكن ليس الخلايا الدبقية الصغيرة، منعت نشاط الخلايا التائية (الخلايا المناعية التي تدمر الخلايا السرطانية)، في النماذج قبل السريرية وفي المرضى.

وأكد الفريق هذه النتيجة عندما قاموا بتقييم النماذج قبل السريرية للورم الأرومي الدبقي بأعداد مخفضة بشكل مصطنع من الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة.

وكما توقعت المجموعة، أظهرت النماذج التي تحتوي على عدد أقل من الخلايا البلعمية الخبيثة في البيئة الدقيقة للورم نتائج محسنة مقارنة بنماذج الورم الأرومي الدبقي القياسية.

الورم الأرومي الدبقي

يمثل الورم الأرومي الدبقي ما يزيد قليلا عن نصف جميع الأورام الخبيثة التي تنشأ في الدماغ، ويكون تشخيص أولئك الذين تم تشخيص إصابتهم بالسرطان سيئًا للغاية: فقط 25% من المرضى الذين يتلقون تشخيص الورم الأرومي الدبقي سيبقون على قيد الحياة لأكثر من عام.

يعد الورم الأرومي الدبقي خطيرًا بطبيعته نظرًا لموقعه في الدماغ وبيئته الدقيقة المثبطة للمناعة، ما يجعل الورم الأرومي الدبقي مقاومًا للعلاجات المناعية الواعدة.

من خلال برمجة بعض الخلايا المناعية مثل الخلايا البلعمية (الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة) للعمل لصالح الورم وليس ضده، يعزز الورم الأرومي الدبقي بيئة دقيقة للورم تمكن السرطان من النمو بقوة مع تجنب الاستجابات المناعية المضادة للسرطان.

بعد التأكد من دور الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، سعى مختبر فيجليا بعد ذلك إلى فهم كيفية عمل الخلايا المناعية المتحالفة مع السرطان ضد الجهاز المناعي.

أجروا تسلسلا للبلاعم المعنية لمعرفة ما إذا كانت الخلايا تحتوي على أي أنماط تعبير جيني شاذة يمكن أن تشير إلى أي جين (جينات) يمكن أن يلعب دورًا في كبت المناعة، كما قاموا أيضًا بالتحقيق في الأنماط الأيضية للبلاعم لمعرفة ما إذا كانت الخلايا البلعمية غير القياسية يمكن ربط التعبير الجيني بعملية التمثيل الغذائي.

أدى التعبير الجيني المزدوج والتحليل الأيضي للفريق إلى استقلاب الجلوكوز. من خلال سلسلة من الاختبارات، تمكن مختبر فيجليا من تحديد أن البلاعم المشتقة من الخلايا الأحادية مع تعزيز استقلاب الجلوكوز والتعبير عن GLUT1، وهو ناقل رئيسي للجلوكوز (مركب استقلابي رئيسي)، أعاقت وظيفة الخلايا التائية عن طريق إطلاق إنترلوكين -10 (IL). -10).

وأظهر الفريق أن استقلاب الجلوكوز المضطرب بالورم الأرومي الدبقي في هذه البلاعم حفز نشاطها المثبط للمناعة.

اكتشف الفريق أن مفتاح الفعالية المثبطة للمناعة التي تعتمد على استقلاب الجلوكوز في الخلايا البلعمية يكمن في عملية تسمى “إنتاج الهيستون”. الهستونات هي بروتينات بنيوية في الجينوم تلعب دورًا رئيسيًا في التعبير عن الجينات – مثل IL-10 – وفي أي سياق.

باعتبارها خلايا سريعة استقلاب الجلوكوز، تنتج الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الأحادية اللاكتات، وهو منتج ثانوي لاستقلاب الجلوكوز. ويمكن أن تصبح الهستونات “لاكتيلات” (أي عندما يتم دمج اللاكتات في الهستونات) بطريقة تعزز تنظيم الهستونات بشكل أكبر التعبير عن IL-10 – الذي يتم إنتاجه بشكل فعال بواسطة البلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة لمساعدة الخلايا السرطانية على النمو.

ولكن كيف يمكن إيقاف النشاط المثبط للمناعة الذي يحركه الجلوكوز في البلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة؟ حدد الدكتور فيجليا وفريقه البحثي حلًا محتملًا: PERK، وهو إنزيم حددوه على أنه ينظم استقلاب الجلوكوز وتعبير GLUT1 في الخلايا البلعمية.

في النماذج قبل السريرية للورم الأرومي الدبقي، تم استهداف PERK الذي يضعف عملية إنتاج اللبن الهيستوني والنشاط المثبط للمناعة في البلاعم، وبالاشتراك مع العلاج المناعي، منعت تطور الورم الأرومي الدبقي وتسببت في مناعة طويلة الأمد تحمي الدماغ من إعادة نمو الورم – وهي علامة على استهداف محور PERK-histone Lactylation، وقد تكون استراتيجية قابلة للتطبيق لمكافحة سرطان الدماغ القاتل.